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Alpha secretases are a family of proteolyt … Alpha secretases are a family of proteolytic enzymes that cleave amyloid precursor protein (APP) in its transmembrane region. Specifically, alpha secretases cleave within the fragment that gives rise to the Alzheimer's disease-associated peptide amyloid beta when APP is instead processed by beta secretase and gamma secretase. The alpha-secretase pathway is the predominant APP processing pathway. Thus, alpha-secretase cleavage precludes amyloid beta formation and is considered to be part of the non-amyloidogenic pathway in APP processing. Alpha secretases are members of the ADAM ('a disintegrin and metalloprotease domain') family, which are expressed on the surfaces of cells and anchored in the cell membrane. Several such proteins, notably ADAM10, have been identified as possessing alpha-secretase activity. Upon cleavage by alpha secretases, APP releases its extracellular domain - a fragment known as APPsα - into the extracellular environment in a process known as ectodomain shedding. ADAM10 consists of two protein domains, a disintegrin domain and a prodomain; however, only the prodomain is required for APP processing. Other ADAM proteins, ADAM17 (also called TACE, tumor necrosis factor-α converting enzyme), ADAM9, and ADAM19 have also been identified as alpha secretases; extracellular expression of mutant ADAM9 (also known as MDC9 or meltrin gamma) lacking the membrane anchor domain has been suggested as one of many possible means of Alzheimer's prevention and treatment exploiting the alpha secretase pathway. Two distinct modalities of alpha-secretase activity have been observed in cells; constitutive activity occurs mainly at the cell surface and is independent of regulatory mechanisms inside the cell, while regulated activity occurs mainly in the golgi and is dependent on the activity of protein kinase C. Alpha-secretase activity in the golgi is thought to compete directly with the beta-secretase pathway for APP substrates during membrane protein maturation. Cell-surface cleavage by alpha secretase is very rapid after APP reaches the cell surface. The activity of alpha secretases has been implicated in the regulation of learning and memory formation. Release of the APPsα ectodomain has neurotrophic effects that counteract apoptotic signaling and promote synapse formation, processes that are upregulated when ADAM10 is overexpressed. Alpha secretase activity has also been observed to be upregulated in response to the signaling peptide PACAP. Related alpha-secretases, including ADAM10, have also been implicated in similar maturation events for other transmembrane proteins such as MHC class I proteins. Recent evidence suggests that some such proteins are first processed to ectodomains by alpha secretases and subsequently cleaved by another Alzheimer's-associated protease complex, gamma secretase in its presenilin-complexed form. The Notch pathway bears many similarities to APP processing and is also regulated in part by ADAM10.g and is also regulated in part by ADAM10.
, α-セクレターゼ（英: alpha secretase）は、アミロイド前駆体タンパク … α-セクレターゼ（英: alpha secretase）は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）を膜貫通領域内で切断するタンパク質分解酵素のファミリーである。具体的には、α-セクレターゼによるAPPの切断部位は、APPがβ-セクレターゼとγ-セクレターゼによってプロセシングされた際に生じるアルツハイマー病関連ペプチドである、アミロイドβに含まれる部位に位置している。そのため、α-セクレターゼによって切断されることでアミロイドβの形成は阻止される（下図参照）。α-セクレターゼ経路はAPPのプロセシングにおいて優勢な経路であり、非アミロイド形成性経路であるとみなされている。α-セクレターゼは（a disintegrin and metalloprotease domain）ファミリーのメンバーであり、細胞表面で発現し細胞膜に固定されている。などいくつかのタンパク質が、α-セクレターゼ活性を持つことが特定されている。α-セクレターゼによる切断に伴い、APPは細胞外ドメイン（APPsαとして知られるフラグメント）を細胞外環境へ放出する。この過程はエクトドメイン・シェディングと呼ばれる。 ADAM10は、ディスインテグリンドメインとプロドメイン（prodomain）の2つのタンパク質ドメインから構成されるが、APPのプロセシングに必要なのはプロドメインのみである。（TACE（tumor necrosis factor-α converting enzyme）とも呼ばれる）、、など他のADAMタンパク質もα-セクレターゼとして同定されている。ADAM9（MDC9、meltrin gammaとも呼ばれる）の膜固定ドメインを欠失した変異体の細胞外発現は、α-セクレターゼ経路を利用したアルツハイマー病の予防や治療法の可能性の1つとして示唆されている。細胞表面でのα-セクレターゼの活性は細胞内の機構による調節を受けないが、ゴルジ体におけるα-セクレターゼの活性はプロテインキナーゼCの活性に依存している。ゴルジ体におけるα-セクレターゼの活性は、β-セクレターゼ経路と直接競合すると考えられている。細胞表面でのα-セクレターゼによる切断は、APPが細胞表面に到達した後迅速に行われる。 α-セクレターゼの活性は学習や記憶形成の調節への関与が示唆されている。APPsα細胞外ドメインの放出は、アポトーシスシグナル伝達に拮抗してシナプス形成を促進する神経栄養作用を示す。この過程はADAM10の過剰発現によってアップレギュレーションされる。α-セクレターゼの活性はシグナル伝達ペプチドPACAPに応答してアップレギュレーションされることも観察されている。 ADAM10を含む関連α-セクレターゼは、MHCクラスI分子など他の膜貫通タンパク質に対しても同様の成熟過程に関与していることが示唆されている。こうしたタンパク質の一部は、まずα-セクレターゼによって細胞外ドメインがプロセシングされ、その後、プレセニリン複合体型のγ-セクレターゼによって切断されることが近年示唆されている。このプロテアーゼ複合体は、アルツハイマー病と関係している。Notchシグナリング経路はAPPのプロセシングと多くの類似性が存在し、同様にADAM10による部分的な調節を受けている。ロセシングと多くの類似性が存在し、同様にADAM10による部分的な調節を受けている。
, Alpha-Sekretasen sind eine Familie von pro … Alpha-Sekretasen sind eine Familie von proteolytischen (Eiweiße abbauenden) Enzymen und damit eine Untergruppe der Peptidasen oder Proteasen.Eine der Funktionen der Alpha-Sekretasen ist die Spaltung des Membranproteins APP (amyloid precursor protein) in einer Region, die teils innerhalb und teils auf der Außenseite oder extrazellulären Seite der Membran liegt und deshalb Transmembranregion genannt wird. Die Spaltungsstelle des APP wird als Aβ (Amyloid-β) bezeichnet, da daraus das an der Entstehung der Alzheimer beteiligte Beta-Amyloid-Peptid entsteht, wenn es durch Beta- und Gamma-Sekretase gespalten wird. Daher verhindert die Spaltung von APP durch Alpha-Sekretase die Bildung des β-Amyloid-Peptids und damit die Entstehung von Alzheimer. Das entstehende, wasserlösliche Produkt sAPP (sezerniertes APP) oder APPsα besitzt neuroprotektive (nervenzellenschützende) Funktionen. Der Spaltungsvorgang des APP durch die Alpha-Sekretasen wird als Ectodomain-Shedding bezeichnet. Alpha-Sekretasen gehören zur ADAM-Proteinfamilie (a disintegrin and metalloprotease domain). Diese werden an der Zelloberfläche exprimiert und sind in der Zellmembran verankert. Auch andere Mitglieder dieser Familie sind als Alpha-Sekretasen identifiziert worden, darunter , (auch TACE, ), und . Der Aktivität von Alpha-Sekretasen wird ein Einfluss bei der Steuerung von Lernen und Gedächtnisbildung zugesprochen. Die Freisetzung von APPsα hat neurotrophe Auswirkungen, die der Apoptose entgegenwirken und die Bildung neuer Synapsen fördern.en und die Bildung neuer Synapsen fördern.
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, α-セクレターゼ（英: alpha secretase）は、アミロイド前駆体タンパク … α-セクレターゼ（英: alpha secretase）は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）を膜貫通領域内で切断するタンパク質分解酵素のファミリーである。具体的には、α-セクレターゼによるAPPの切断部位は、APPがβ-セクレターゼとγ-セクレターゼによってプロセシングされた際に生じるアルツハイマー病関連ペプチドである、アミロイドβに含まれる部位に位置している。そのため、α-セクレターゼによって切断されることでアミロイドβの形成は阻止される（下図参照）。α-セクレターゼ経路はAPPのプロセシングにおいて優勢な経路であり、非アミロイド形成性経路であるとみなされている。α-セクレターゼは（a disintegrin and metalloprotease domain）ファミリーのメンバーであり、細胞表面で発現し細胞膜に固定されている。などいくつかのタンパク質が、α-セクレターゼ活性を持つことが特定されている。α-セクレターゼによる切断に伴い、APPは細胞外ドメイン（APPsαとして知られるフラグメント）を細胞外環境へ放出する。この過程はエクトドメイン・シェディングと呼ばれる。グメント）を細胞外環境へ放出する。この過程はエクトドメイン・シェディングと呼ばれる。
, Alpha-Sekretasen sind eine Familie von pro … Alpha-Sekretasen sind eine Familie von proteolytischen (Eiweiße abbauenden) Enzymen und damit eine Untergruppe der Peptidasen oder Proteasen.Eine der Funktionen der Alpha-Sekretasen ist die Spaltung des Membranproteins APP (amyloid precursor protein) in einer Region, die teils innerhalb und teils auf der Außenseite oder extrazellulären Seite der Membran liegt und deshalb Transmembranregion genannt wird. Die Spaltungsstelle des APP wird als Aβ (Amyloid-β) bezeichnet, da daraus das an der Entstehung der Alzheimer beteiligte Beta-Amyloid-Peptid entsteht, wenn es durch Beta- und Gamma-Sekretase gespalten wird. Daher verhindert die Spaltung von APP durch Alpha-Sekretase die Bildung des β-Amyloid-Peptids und damit die Entstehung von Alzheimer. Das entstehende, wasserlösliche Produkt sAPP (sezernhende, wasserlösliche Produkt sAPP (sezern
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Alpha secretase
, Α-セクレターゼ
, Alpha-Sekretasen
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